La costruzione del Santuario, iniziata nel 1468 e completato nel Settecento, fu opera di più artisti come Giuliano da Sangallo, Bramante e Vanvitelli. Sulla sobria ed armoniosa facciata della chiesa (aggiratela per ammirare la bella abside trilobata) si aprono tre porte di bronzo. La sagrestia di San Marco, affrescata da Melozzo da Forlì, e la sagrestia di San Giovanni, decorata da Luca Signorelli, preparano alla scoperta della Santa Casa, nella crociera del transetto, sontuosamente ornata con marmi scolpiti.